En un laboratorio de la Universidad de California en San Francisco, un grupo de científicos se adentró en uno de los misterios más intrigantes de la biología humana: ¿por qué las mujeres tienden a vivir más que los hombres y, en muchos casos, mantienen una mejor salud cognitiva a medida que envejecen? La respuesta, según un estudio publicado la semana pasada en Science Advances, podría estar escondida en el cromosoma X, específicamente en una de sus dos copias, que en las mujeres permanece mayormente «silenciosa».
El cromosoma X es un actor clave en las diferencias biológicas entre hombres y mujeres. Mientras los hombres tienen un solo cromosoma X (y un cromosoma Y), las mujeres tienen dos copias. Para evitar un exceso en la dosis génica —es decir, para equilibrar la cantidad de genes expresados entre ambos sexos— en cada célula femenina uno de los cromosomas X se inactiva mediante un proceso llamado inactivación del cromosoma X (XCI). Este fenómeno ocurre durante las primeras etapas del desarrollo embrionario, cuando cada célula decide al azar cuál de los cromosomas X (el heredado de la madre o el del padre) permanecerá activo y cuál será «apagado». Una vez elegido, el cromosoma X inactivo se condensa en una estructura (dentro de la célula) conocida como corpúsculo de Barr, quedando en un estado predominantemente «silencioso», como si fuera un sarcófago donde descansa.
Sin embargo, este sarcófago no es completamente impermeable. Algunos genes del cromosoma X inactivo (Xi) logran escapar del silenciamiento, «salen» del corpúsculo de Barr y se activan. Ahora los científicos han descubierto que el envejecimiento juega un papel crucial en este proceso.
El estudio, liderado por investigadores de la Universidad de California, revela que el envejecimiento no solo activa genes en el cromosoma X inactivo, sino que también podría estar detrás de la mayor resiliencia cognitiva que muchas mujeres, e incluso hembras de otras especies, muestran con la edad.
«En todos los niveles socioeconómicos y regiones del mundo», dicen los autores, «las mujeres suelen vivir más que los hombres, incluso en condiciones extremas como hambrunas o epidemias. Esto sugiere que existen factores biológicos universales que contribuyen a la longevidad femenina».
Uno de los protagonistas en esta resiliencia sería un gen llamado Plp1, relacionado con la producción de mielina, la sustancia que protege las neuronas y facilita la transmisión de señales en el cerebro.
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Para llevar a cabo su estudio, los científicos cruzaron dos cepas de ratones genéticamente diferentes. Como resultado, cada cromosoma X en las crías heredó una «firma genética» única, proveniente de cada cepa. En este modelo, el cromosoma X del ratón Mus musculus siempre permaneció activo (Xa) debido a que no produce la molécula necesaria para su inactivación, mientras que el cromosoma X de Mus castaneus se mantuvo inactivo (Xi). Estas diferencias genéticas permitieron a los investigadores identificar con precisión si los genes del cromosoma inactivo habían «escapado» del silenciamiento, aprovechando las pequeñas variaciones en el ADN entre ambas especies.
Luego, el equipo utilizó una técnica avanzada llamada secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) para analizar cómo cambia la expresión génica (qué genes están activos) en las células del hipocampo, una región del cerebro crucial para la memoria y el aprendizaje.
En total, los científicos analizaron más de 40 000 núcleos celulares del hipocampo de ratones hembra, tanto jóvenes como viejas. Descubrieron que, con el envejecimiento, la mayoría de los genes del cromosoma X aumentaron su expresión, especialmente en neuronas y células gliales, las células que actúan como soporte y protección para las neuronas. Sin embargo, estos cambios no fueron iguales en todos los tipos de células, lo que demuestra que el envejecimiento afecta de forma distinta a cada población celular del hipocampo. Curiosamente, algunos genes del cromosoma X activo (Xa) que incrementaron su expresión con la edad están relacionados con trastornos como la discapacidad intelectual en humanos.
El envejecimiento también provocó que varios genes del cromosoma X inactivo (Xi) se «despertaran», escapando del silenciamiento y activándose. Entre estos genes se encuentran Ftx, que protege a las neuronas de la muerte celular, y Gpm6b y Plp1, esenciales para la salud de las neuronas y la estructura de las células nerviosas.
En particular, Plp1 destacó por su papel en la formación de mielina, la capa que protege y aísla las fibras nerviosas. En las ratonas viejas, los oligodendrocitos, las células encargadas de producir mielina, mostraron un aumento notable en la expresión de este gen.
Para comprobar si este fenómeno también ocurre en humanos, los científicos analizaron muestras del parahipocampo de personas mayores utilizando datos del banco de cerebros Mount Sinai Brain Bank. Esta región, que rodea al hipocampo, es crucial para la memoria espacial y el manejo de información contextual. Descubrieron que las mujeres mayores tenían niveles más altos de expresión del gen PLP1 en el parahipocampo en comparación con los hombres mayores. Este aumento era exclusivo de esa región y no se observaba en otras partes del cerebro, como la corteza frontal o temporal, lo que resalta una similitud entre ratones y humanos.
Estos resultados no solo sugieren que el envejecimiento remodela la actividad genética en el cerebro femenino, como señala el estudio, sino que también podrían revelar una protección única contra el deterioro cognitivo asociado a la edad.
Pero la historia no termina ahí. Los investigadores llevaron el estudio un paso más allá al desarrollar un virus diseñado específicamente para incrementar la actividad del gen Plp1. Este virus fue utilizado para infectar los oligodendrocitos en ratones viejos, tanto machos como hembras, con el objetivo de observar cómo este aumento afectaba al cerebro. Según los resultados, los ratones con sobreexpresión de Plp1 mostraron una notable mejora en la memoria espacial, demostrando una mayor capacidad para recordar y explorar nuevos entornos. Este hallazgo sugiere que Plp1 podría convertirse en un prometedor objetivo terapéutico para combatir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento en humanos.
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El estudio no solo arroja luz sobre cómo el envejecimiento afecta el cerebro femenino, sino que también ofrece una posible explicación para una observación bien documentada: las mujeres tienden a tener una mayor resiliencia cognitiva durante el envejecimiento. Esto podría deberse, en parte, a que el segundo cromosoma X en las mujeres actúa como una especie de «reserva génica». Cuando algunos genes del cromosoma Xi se activan con la edad, podrían estar compensando la pérdida de función en otros genes o protegiendo las neuronas de los efectos del envejecimiento.
Además, el estudio encontró que muchos de los genes que se activan en el cromosoma Xi están relacionados con funciones neuronales clave, como la sinapsis (comunicación entre neuronas) y la mielinización. Esto sugiere que el cromosoma X, que representa alrededor del 5% del genoma humano, no solo es importante para las diferencias sexuales, sino que también podría ser un actor clave en la salud cerebral a largo plazo.
Los hallazgos de este estudio, por lo tanto, abren la puerta a nuevas posibilidades terapéuticas. Si los genes del cromosoma Xi, como Plp1, pueden activarse para mejorar la cognición en ratones, ¿podría hacerse lo mismo en humanos? Los investigadores creen que sí. De hecho, ya se están explorando terapias similares para enfermedades ligadas al cromosoma X, como el síndrome de Rett, una enfermedad que afecta el desarrollo del cerebro y el sistema nervioso.
«Emular los efectos del escape de XCI o incluso activar directamente los genes Xi podría ser una estrategia terapéutica en el envejecimiento cerebral y las enfermedades neurodegenerativas [como el Alzheimer]», señalan los autores del estudio. Esto no solo beneficiaría a las mujeres, sino que también podría ofrecer nuevas opciones de tratamiento para los hombres.
Este estudio no solo es un avance científico, sino que también nos muestra la importancia de estudiar la biología específica de las mujeres. Durante décadas, la investigación biomédica se ha centrado principalmente en los hombres, dejando a las mujeres subrepresentadas en los estudios. Sin embargo, como muestra este trabajo, entender cómo envejece el cerebro femenino no solo es crucial para las mujeres, sino que también puede ofrecer conocimientos valiosos para la salud de todos.
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