Los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han identificado la chispa molecular que enciende los casos de la enfermedad que actualmente no se explican por el modelo clásico de cómo surge el cáncer de mama.
«Hemos identificado lo que creemos que es el desencadenante molecular original que inicia una cascada que culmina en el desarrollo de tumores de mama en un subconjunto de cánceres de mama que son impulsados por el estrógeno», dijo el investigador principal del estudio Peter Park, profesor de Informática Biomédica en el Instituto Blavatnik en HMS.
Los investigadores dijeron en un informe publicado el 17 de mayo en Nature que hasta un tercio de los casos de cáncer de mama pueden surgir a través del mecanismo recientemente identificado.
El estudio también muestra que la hormona sexual estrógeno es la culpable de esta disfunción molecular porque altera directamente el ADN de una célula.
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La mayoría de los cánceres de mama, aunque no todos, se deben a fluctuaciones hormonales. La opinión predominante sobre el papel del estrés en el cáncer de mama es que actúa como un catalizador para el crecimiento del cáncer porque estimula la división y desaparece el tejido mamario, un proceso que conlleva el riesgo de contribuir que causan cáncer. El nuevo trabajo, sin embargo, muestra que el estrógeno causa daño de una manera mucho más directa.
«Nuestro trabajo demuestra que el estrógeno puede inducir directamente reordenamientos genómicos que conducen al cáncer, por lo que su papel en el desarrollo del cáncer de mama es tanto un catalizador como una causa», dijo el primer autor del estudio, Jake Lee, ex becario de investigación en el laboratorio de Park que ahora es miembro de oncología médica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Aunque el trabajo no tiene indicaciones inmediatas para la terapia, podría informar el diseño de pruebas que pueden rastrear la respuesta al tratamiento y podría ayudar a los médicos a detectar el regreso de tumores en pacientes con antecedentes de ciertos cánceres de mama.
Nacimiento de una celula cancerosa
El cuerpo humano está formado por cientos de billones de células. La mayoría de estas células se dividen y replican constantemente, un proceso que mantiene la función de los órganos día tras día, durante toda la vida.
Con cada división, una célula hace una copia de sus cromosomas (haces de ADN fuertemente comprimido) en una nueva célula. Pero este proceso a veces sale mal y el ADN puede romperse. En la mayoría de los casos, estas roturas de ADN son reparadas rápidamente por la maquinaria molecular que protege la integridad del genoma. Sin embargo, de vez en cuando, la reparación del ADN roto se estropea, lo que hace que los cromosomas se extravíen o se revuelvan dentro de una célula.
Muchos cánceres humanos surgen de esta manera durante la división celular, cuando los cromosomas se reorganizan y despiertan genes cancerosos latentes que pueden desencadenar el crecimiento del tumor.
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Una de esas mezclas cromosómicas puede ocurrir cuando un cromosoma se rompe, y se hace una segunda copia del cromosoma roto antes de que se arregle la ruptura.
Luego, en lo que termina siendo un intento fallido de reparación, el extremo roto de un cromosoma se fusiona con el extremo roto de su copia hermana en lugar de con su pareja original. La nueva estructura resultante es un cromosoma deforme que funciona mal.
Durante la siguiente división celular, el cromosoma se deforma se estira entre las dos células hijas emergentes y el «puente» cromosómico se rompe, dejando fragmentos destrozados que contienen genes cancerosos para multiplicarse y activarse.
Ciertos cánceres humanos, incluidos algunos cánceres de mama, surgen cuando los cromosomas de una célula se reorganizan de esta manera. Este mal funcionamiento fue descrito por primera vez en la década de 1930 por Barbara McClintock, quien ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1983.
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Los expertos en cáncer a menudo pueden identificar esta aberración particular en muestras de tumores mediante la secuenciación genómica. Sin embargo, una parte de los casos de cáncer de mama no albergan este patrón mutacional, lo que plantea la pregunta: ¿Qué está causando estos tumores?
Estos fueron los casos «fríos» que intrigaron a los autores del estudio Park y Lee. En busca de respuestas, analizaron los genomas de 780 cánceres de mama obtenidos de pacientes diagnosticadas con la enfermedad. Esperaban encontrar el desorden cromosómico clásico en la mayoría de las muestras de tumores, pero muchas de las células tumorales no tenían rastro de este patrón molecular clásico.
En lugar del cromosoma clásico único deforme e incorrectamente reparado, vio que dos cromosomas se habían fusionado, sospechosamente cerca de los «puntos calientes» donde se encuentran los genes del cáncer.
Al igual que en el modelo de McClintock, estos cromosomas reorganizados habían formado puentes, excepto que en este caso, el puente contenía dos cromosomas diferentes. Este patrón distintivo estuvo presente en un tercio (244) de los tumores en su análisis.
Lee y Park se dieron cuenta de que se habían topado con un nuevo mecanismo mediante el cual se genera un cromosoma «desfigurado» y luego se fractura para alimentar los misteriosos casos de cáncer de mama.
¿Un nuevo papel para el estrés en el cáncer de mama?
Cuando los investigadores se acercaron a los puntos calientes de la activación del gen del cáncer, notaron que estas áreas estaban curiosamente cerca de las áreas de unión al estrógeno en el ADN.
Se sabe que los receptores de estrógeno se unen a ciertas regiones del genoma cuando el estrógeno estimula una célula. Los investigadores encontraron que estos sitios de unión a estrógenos estaban frecuentemente al lado de las zonas donde se produjeron las primeras rupturas del ADN.
Esto ofreció una fuerte pista de que el estrógeno podría estar involucrado de alguna manera en la reorganización genómica que dio lugar a la activación del gen del cáncer.
Lee y Park siguieron esa pista al realizar experimentos con células de cáncer de mama en un plato. Expusieron las células al estrógeno y luego usaron la edición de genes CRISPR para hacer cortes en el ADN de las células.
A medida que las células repararon su ADN roto, iniciaron una cadena de reparación que resultó en el mismo reordenamiento genómico que Lee y Park habían descubierto en sus análisis genómicos .
Ya se sabe que el estrógeno estimula el crecimiento del cáncer de mama al promover la proliferación de células mamarias. Sin embargo, las nuevas observaciones proyectan esta hormona bajo una luz diferente.
Muestran que el daño es un personaje más central en la génesis del cáncer porque altera directamente la forma en que las células reparan su ADN.
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Los hallazgos sugieren que los medicamentos supresores de estrógeno, como el tamoxifeno, que a menudo se administran a pacientes con cáncer de mama para prevenir la recurrencia de la enfermedad, funcionan de una manera más directa que simplemente reduciendo la proliferación de células mamarias.
«A la luz de nuestros resultados, proponemos que estos medicamentos también pueden evitar que el estrógeno inicie reordenamientos genómicos que causan cáncer en las células, además de suprimir la proliferación de células mamarias», dijo Lee.
El estudio podría conducir a mejores pruebas de cáncer de mama. Por ejemplo, detectar la huella genómica del reordenamiento cromosómico podría alertar a los oncólogos de que la enfermedad de un paciente está regresando, dijo Lee.
Un enfoque similar para rastrear la recaída de la enfermedad y la respuesta al tratamiento ya se usa ampliamente en los cánceres que albergan translocaciones cromosómicas críticas, incluidos ciertos tipos de leucemia.
En términos más generales, el trabajo subraya el valor de la secuenciación del ADN y el análisis cuidadoso de los datos para profundizar en la biología del desarrollo del cáncer, dijeron los investigadores.
“Todo comenzó con una sola observación. Nos dimos cuenta de que el modelo de libro de texto no puede explicar el patrón complejo de mutaciones que vemos en los datos de secuenciación del genoma”, dijo Park. “Pero ahora que armamos el rompecabezas, todos los patrones tienen sentido a la luz del nuevo modelo. Esto es inmensamente gratificante”.
