Pequeños fragmentos de ADN mitocondrial penetran los cromosomas cada cierto tiempo. Se desprenden y saltan desde su orgánulo hasta el núcleo celular donde, una vez dentro, se incrustan como piezas de Lego en el ADN. Estos saltos, que comenzaron hace millones de años, podrían estar vinculados a la esperanza de vida humana actual, según ha revelado un equipo de investigadores de varios institutos estadounidenses.
En concreto, los científicos descubrieron que los cerebros de individuos que murieron a edades más tempranas acumularon más fragmentos de ADN mitocondrial en sus cromosomas que aquellos que vivieron más tiempo, lo que sugiere que la integración del ADN mitocondrial en el genoma puede tener efectos nocivos para la salud.
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Las mitocondrias son los únicos orgánulos de las células animales con ADN propio. Esto se debe a que, antiguamente, eran organismos de vida libre, similares a las bacterias. Pero hace unos 1,500 millones de años se asentaron en el interior de nuestros ancestros unicelulares para «trabajar» en conjunto, dando origen a la célula eucariota.
En las últimas décadas, se ha descubierto que, ocasionalmente, los fragmentos del ADN mitocondrial son liberados del orgánulo y viajan a través del citoplasma, «buscando» —digamos— otro ADN donde asentarse. Así llegan al núcleo, atravesando los poros nucleares que cumplen la función de puertas de entrada. Una vez dentro del núcleo, se aprovechan de las rupturas del ADN para ingresar a los cromosomas.
Esto es, a grandes rasgos, de vez en cuando el ADN apostado en los núcleos celulares (que luego se empaqueta en cromosomas) se rompe debido a distintos factores, lo que provoca una reacción celular para «curar la herida». Cuando esto ocurre, la célula utiliza otras piezas de ADN para reemplazar el trozo perdido, y es ahí donde los fragmentos mitocondriales aprovechan para ser ellos los que llenen las piezas faltantes.
Una vez incrustados en el ADN, forman regiones en los cromosomas denominadas «Numts» (segmentos mitocondriales nucleares, en inglés). Luego, estas pequeñas pequeñas regiones de ADN pueden pasar de padres a hijos, de generación en generación, como cualquier otro gen.
Se estima que los Numts generados en la línea germinal (espermatozoides y óvulos) o en las primeras etapas del desarrollo embrionario aparecen cada 4 000 nacimientos humanos y son únicos de cada persona: un trozo de ADN que no pertenece a ninguno de los padres.
Si bien los Numts suelen ser benignos, también parecen estar implicados en ciertos tipos de cánceres; y en las levaduras se han asociado con el envejecimiento celular: más edad, más ADN mitocondrial.
Si esto es así, dicen los científicos, la acumulación de mutaciones en el ADN que el cerebro va sumando a lo largo de una vida también podría traer consigo un aumento en el número de Numts, lo que a su vez podría estar implicado en ciertas enfermedades.
Pero, hasta la fecha, ningún estudio ha investigado el alcance real de los Numts específicos en las regiones del cerebro humano. Una falta de investigación que el nuevo artículo parece llenar un poco.
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Para su estudio, alojado en bioRxiv, los científicos dirigidos por bioinformáticos de la Universidad de Michigan analizaron 798 muestras de tejido cerebral y 388 muestras de sangre de personas fallecidas.
Descubrieron, en promedio, unos 10 Numts por muestra en todos los tejidos, de los cuales unos 3 resultaron ser específicos de cada tejido.
Los Numts detectados variaron de tamaño, desde pequeños genes compuestos de solo 20 pares de bases (letras) de ADN hasta longitudes de 1 800 pares de bases. Donde los más largos se encontraron en la corteza prefrontal del cerebro, que a su vez contenía 5 veces más fragmentos de ADN mitocondrial que otros tejidos.
«Sorprendentemente», dice el equipo, «descubrimos que nuestros Numts se integraban en intrones a una tasa significativamente mayor en comparación con su tasa de composición general del genoma».
El ADN se divide en pequeñas regiones denominadas exones e intrones. Los primeros están compuestos por genes que llevan la información para sintetizar proteínas, mientras que los segundos están formados por genes cuya función exacta se desconoce hasta la fecha.
Que los Numts se incrusten en sitios destinados a los intrones y no en el lugar donde se ubican genes importantes sugiere que el ADN mitocondrial está restringido evolutivamente —digamos que, de alguna manera, las células cerebrales no les permiten hacer muchos cambios. Por lo tanto, esos genes no pasarían a la siguiente generación. Por el contrario, en los tumores y en algunas células que se desarrollan como cánceres, los Numts suelen estar dentro de los genes y parecen ser los que propician el desarrollo de anomalías.
Pero, a pesar de no estar ubicados en regiones importantes del genoma, los científicos también descubrieron que los individuos que portaban más Numts murieron antes que aquellos que portaban menos ADN mitocondrial en sus cromosomas, independientemente de si tenían alguna enfermedad mental o no.
En concreto, el equipo descubrió dos inserciones de Numts adicionales por década de vida perdida. Es decir, si la esperanza de vida promedio es de 80 años, una persona que muere a los 60 habrá acumulado 4 Numts más que la persona que falleció a los 80, sin importar si tenía o no una enfermedad mental.
Estos resultados, dice el paper, indican que los Numts están asociados negativamente con la edad al momento de la muerte en ciertas regiones del cerebro.
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En un segundo experimento, para determinar cómo los Numts se acumulan en el ADN, el equipo cultivó células de la piel de 3 donantes sanos durante 7 meses.
Descubrieron que, en promedio, las células acumularon un Numt cada 13 días aproximadamente. Esto demuestra que los fragmentos mitocondriales en el ADN nuclear sí están relacionados con la edad, como se había observado en las levaduras, y además, parece ocurrir a una tasa mucho más alta que otras variaciones genética.
Pero por qué las mitocondrias liberan su ADN era una cuestión que aún quedaba por determinar
Para obtener algunas pistas, los científicos estresaron las células cultivadas usando dos compuestos que alteran el entorno celular y la función de las mitocondrias.
Según los datos, las células estresadas aumentaron la formación de Numts en alrededor de 2 fragmentos de ADN mitocondrial cada 10 días. También observaron que las células que tenían una mutación genética relacionada con el metabolismo acumularon 5 veces más Numts que las células sanas en menos de 2 semanas.
Esto indica que los factores estresantes, el mal funcionamiento de las mitocondrias, así como las mutaciones genéticas (como una ruptura de ADN), pueden acelerar la aparición de Numts. Lo que a su vez, puede tener efectos nocivos para la salud, el genoma y las células.
«Sabíamos que las mitocondrias podían controlar qué genes se activan o desactivan», concluyen los científicos. «Ahora sabemos que pueden incluso cambiar la propia secuencia del ADN nuclear». Pero cómo realmente reduce la esperanza de vida, es aún desconocido.
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